Joël et Clémentine ne voient plus que les mauvais côtés de leur tumultueuse histoire d'amour, au point que celle-ci fait effacer de sa mémoire toute trace de cette relation. Effondré, Joël contacte l'inventeur du procédé Lacuna, le Dr. Mierzwiak, pour qu'il extirpe également de sa mémoire tout ce qui le rattachait à Clémentine. Deux techniciens, Stan et Patrick, s'installent à son domicile et se mettent à l'œuvre, en présence de la secrétaire, Mary. Les souvenirs commencent à défiler dans la tête de Joël, des plus récents aux plus anciens, et s'envolent un à un, à jamais. Mais en remontant le fil du temps, Joël redécouvre ce qu'il aimait depuis toujours en Clémentine - l'inaltérable magie d'un amour dont rien au monde ne devrait le priver. Luttant de toutes ses forces pour préserver ce trésor, il engage alors une bataille de la dernière chance contre Lacuna...