Trois hors-la-loi attaquent un mystérieux inconnu, surnommé «Hombre», dans une gare perdue de l'Ouest américain. Mais l'homme réussit à les éliminer. Il se met ensuite à jouer un air lancinant sur son harmonica. Pendant ce temps, le fermier McBain prépare une grande fête en l'honneur de Jill, la ravissante fille de saloon qu'il vient d'épouser. C'est alors que, sur ordre de l'ignoble Frank, d'autres tueurs surgissent pour abattre McBain et ses trois enfants. Frank décide de garder la jeune femme pour lui. Un aventurier, Cheyenne, accusé du quadruple meurtre, vient de s'enfuir de prison. Nul ne sait que le crime a été en réalité commandité par Morton, un magnat du rail, qui veut s'approprier les terres des McBain afin de mener à bien des projets très lucratifs. Sans se départir de son flegme, Hombre vole au secours de Cheyenne et se fait un devoir de protéger Jill...