La sixième saison suit deux frises chronologiques, à la suite de l'explosion de la bombe dans l'épisode final de la saison précédente. Dans le présent, sur l'île, les survivants font face à la mort de Jacob dont le meurtre a été orchestré par Locke, qui n'est autre que le « monstre de fumée » ou L'homme en noir qui peut prendre l'apparence des morts pour mieux berner les vivants. Widmore débarque sur l'île, ramenant avec lui Desmond qui va être le sujet d'une expérience électromagnétique intense qui changera sa perception de la vie. Dans une autre chronologie, le vol Oceanic 815 atterrit bien à Los Angeles, où chacun regagne son quotidien sans connaissance des évènements vécus sur l'île. Toutefois, la vie des personnages est différente : John Locke ne s'est jamais brouillé avec son père, Sawyer est policier, Hurley est un patron d'entreprise chanceux, Benjamin Linus est un professeur de lycée. Ils vont tous être amenés à découvrir l'impensable vérité de cette « réalité alternative ».