House, sans équipe depuis que Foreman et Cameron ont démissionné et qu'il a renvoyé Chase, finit par se rendre compte que la solitude ne lui apporte pas de réponse. Il décide donc d'engager une nouvelle équipe. Pour ce faire, il commence une campagne de recrutement parmi une centaine de candidats et leur demande de réaliser les diagnostics des différents épisodes. Il élimine les candidats les uns après les autres avec autant de sarcasmes que de diagnostics; ils sont en proie à toutes sortes de défis. Finalement, il retient Chris Taub, un ancien chirurgien esthétique, Lawrence Kutner, un médecin du sport, et Remy Hadley, qu'il appelle numéro 13 en rapport à son dossard lors du recrutement. Parmi les candidats, Wilson trouvera l'âme sœur : Amber Volakis, la dernière recalée. Cette relation déplaît à House et commence une joute entre ces deux derniers. La saison se conclut par le décès d'Amber à la suite d'un accident de bus dans lequel elle fut impliquée à cause de House.