Cette première saison présente les personnages et la dynamique que prendra la série : Gregory House, éminent médecin spécialiste du diagnostic mais misanthrope et dépendant au vicodin depuis un infarctus qui lui a laissé une jambe invalide, vient d'engager trois médecins pour le seconder : Robert Chase, un médecin urgentiste d'origine australienne, Allison Cameron, une séduisante immunologue, et Eric Foreman, un neurologue ayant un passé de délinquant juvénile. Lisa Cuddy, doyenne de l'hôpital universitaire Princeton-Plainsboro, est la seule personne à pouvoir supporter House avec James Wilson. Elle force House à prendre en charge des patients dont le diagnostic semble insoluble. Il s'exécute, mais refuse de rencontrer les patients, préférant envoyer ses subalternes. Quand Edward Vogler, un multimilliardaire, décide d'investir dans l'hôpital pour la recherche contre la maladie d'Alzheimer, House le voit d'un très mauvais œil. En effet, il a compris avant les autres qu'il va transformer l'hôpital en supprimant ainsi les services non rentables, au détriment des patients. Wilson et Cuddy parviennent à convaincre le conseil de provoquer le départ de Vogler, qui récupère son argent. À la fin de la saison, Stacy Warner, l'ex-compagne de House, réapparaît dans sa vie, mariée et persuadée que son mari est malade alors que rien ne l'indique. Des souvenirs douloureux reviennent à l'esprit de House, mais il accepte qu'elle soit engagée dans le service juridique de l'hôpital.