Après avoir été en cavale pendant trois mois, House purge une peine de prison pour avoir détruit le salon de la maison de Cuddy. Dans le premier épisode, on le découvre après huit mois d'emprisonnement. À l'occasion de son passage par l'infirmerie de la prison, House rencontre Jessica Adams, médecin pénitentiaire. House est finalement libéré sous condition et découvre les changements au sein du Princeton-Plainsboro : Cuddy, Taub, Chase et Numéro 13 sont partis, Foreman est le nouveau doyen de l'hôpital, et un nouveau docteur travaille dans le service diagnostic : le Dr Chi Park, une brillante interne un peu timide. House doit aussi reconquérir l'amitié de Wilson.