La saison commence à l'hôpital psychiatrique de Mayfield où House est entré en thérapie et en cure de désintoxication de vicodin. Il tente d'en sortir en faussant les règles, avant de se résoudre à suivre les recommandations de son psychiatre, le docteur Darryl Nolan. Il parvient à sortir en s'intégrant au groupe de malades et en se contentant d'ibuprofène pour sa douleur. En l'absence de House, Foreman dirige l'équipe mais doit se résoudre à renvoyer numéro Treize, sa petite amie. Taub démissionne et retourne en chirurgie esthétique. Foreman demande à Chase et Cameron de revenir dans l'équipe pour le seconder, avant de voir House revenir, reformant ainsi l'équipe des premières saisons. À son retour, House, ayant perdu sa licence de médecin, doit laisser Foreman « diriger » l'équipe, mais fait tout pour récupérer sa place. Il habite avec Wilson qui s'est engagé à l'aider dans son « traitement ». Le cas délicat d'un tyran africain, que Chase choisit de tuer en lui administrant un traitement déconseillé, a un impact lourd sur l'équipe. Cuddy consent finalement à régler les problèmes administratifs pour que House redevienne un médecin à part entière. Il reprend les rênes du département diagnostic et parvient à garder les médecins avec qui il a travaillé, à l'exception de Cameron, qui quitte Chase et l'hôpital. House rencontre aussi un problème plus personnel : il découvre que Cuddy et Lucas Douglas, le détective privé qu'il avait engagé auparavant, ont une liaison. Malgré ses sentiments pour Cuddy, il choisit de les laisser vivre leur relation. Cependant, le sentiment de solitude de House grandit alors que Wilson renoue avec sa première ex-femme, Samantha Carr. Il noie son chagrin dans l'alcool. Le conflit entre House et Cuddy se résout alors qu'il est désespéré après la mort d'une patiente coincée sous les décombres d'un parking, morte après une amputation de la jambe. Il est sur le point de replonger dans le vicodin quand Cuddy vient le voir et lui avoue avoir rompu avec Lucas parce qu'elle en aime un autre : House lui-même.